港城大学者揭示果糖可抑制肝癌 为治疗开拓新方向

香港中通社10月25日电（记者　谭畅）记者25日从香港城市大学获悉，由该校学者领导的最新研究发现，在肝细胞癌（HCC）的特定代谢状态下，饮食中的果糖非但不会助长肿瘤，反而可以抑制其生长。

香港城市大学网站资料图片

由城大生物医学院生物医学科学系尹慧勇及董氏生物医学中心研究助理教授仲珊珊领导的团队发现，随著肝癌病情发展，负责分解果糖的关键基因“果糖－1，6－二磷酸醛缩酶B（ALDOB）”会逐步下调表达，而且比其他参与果糖代谢的基因丢失得更早、更显著，这意味著肝癌细胞虽然仍能摄取及初步磷酸化果糖，却愈来愈难将其彻底分解。

为模拟这种人类肝癌常见的代谢缺陷，团队建立了肝脏特异性剔除ALDOB基因的肝癌小鼠模型进行研究。结果显示，在ALDOB缺失的小鼠中，果糖显著抑制了肿瘤的形成及生长，但对基因正常的小鼠几乎没有影响。

团队进一步发现，影响的关键在于中间代谢物“果糖1－磷酸（F1P）”。由于ALDOB缺失，F1P在肝癌细胞内大量积聚，并直接与甘露糖磷酸异构酶（MPI）结合，抑制其活性。MPI一旦受抑制，蛋白质糖基化便会出现缺陷，最终诱发癌细胞凋亡。

研究确认F1P是透过与MPI的Arg295胺基酸位点结合而发挥抑制作用。团队另以补充甘露糖的方式“绕过”MPI受阻的环节，成功逆转果糖的抑癌效果，反证MPI正是这条抑癌路径的关键枢纽。团队亦在人类肝癌组织样本中，观察到与小鼠模型一致的代谢特征。

鉴于MPI在包括肝癌在内的多种癌症中普遍上调，团队认为它是具潜力的治疗标靶，于是筛选约2000种已获美国食品及药物管理局（FDA）批准或已进入临床试验的药物，发现依布硒是一种有效的MPI抑制剂，其作用模式与F1P相似。

在小鼠模型中，依布硒同样能抑制肝癌生长。依布硒原本已知具抗氧化特性，但团队透过对照实验证实，这种抑制肝癌生长的效果源于MPI受抑制后引发的内质网压力反应，与其抗氧化特性无关。

由于依布硒是已获FDA批准、具完整人体安全纪录的药物，团队认为其临床转化速度有望较从头研发新药大幅加快，现已为依布硒作为肝癌治疗新药的应用提交专利申请。（完）